Promotie: Preclinical models and IgA anti-GD2 antibody therapy for neuroblastoma

Het proefschrift van Marjolein Stip bespreekt het potentieel van IgA antilichaamtherapie als behandeling voor neuroblastoom. Neuroblastoom is een van de meest voorkomende tumoren bij kinderen. Het ontstaat tijdens de embryonale ontwikkeling, meestal in de bijnieren of het zenuwstelsel in de buik. Patiënten met laag- of middel-risico neuroblastoom kunnen spontaan herstellen en reageren anders goed op operationele verwijdering van de tumor. Echter, patiënten met hoog-risico neuroblastoom hebben een sombere prognose met een overlevingskans van slechts 45% na 5 jaar.

De standaardbehandeling voor hoog-risico neuroblastoom omvat chemotherapie, chirurgie, stamceltransplantatie en radiotherapie. Bovendien kunnen patiënten immunotherapie krijgen. Deze immunotherapie bestaat uit IgG-antilichamen tegen GD2 - een suiker-lipidemolecuul - tot expressie gebracht door neuroblastoomcellen. Wanneer deze antilichamen zich binden aan GD2 op neuroblastoom, activeren ze immuuncellen (vooral NK-cellen) die vervolgens de tumor aanvallen. Deze therapie kan echter ernstige neuropathische pijn veroorzaken, omdat het ook GD2 op zenuwen herkent. Wanneer IgG-anti-GD2-antilichamen zich binden aan zenuwen, activeren ze het complement-systeem, wat ernstige pijn veroorzaakt.

In deze scriptie wordt de ontwikkeling van IgA als alternatief voor IgG-antilichamen voor immunotherapie besproken. IgA-antilichamen activeren zogenaamde myeloïde immuuncellen via de FcαRI-receptor, zoals neutrofielen, monocyten en macrofagen. Dit biedt voordelen, aangezien experimenten in muismodellen hebben aangetoond dat IgA-antilichamen het complement-systeem niet activeren en daarom geen neuropathische pijn veroorzaken. Dit zou een grote verbetering kunnen zijn in de zorg voor patiënten.

Daarnaast hebben experimenten aangetoond dat IgA-antilichamen effectief neuroblastoomcellen aanvallen door myeloïde cellen, voornamelijk neutrofielen, te activeren. Neutrofielen zijn zeer talrijk en ze zijn 'de kamikazevechters van het immuunsysteem', zoals prof. Jeanette Leusen ze noemde tijdens haar oratie. In zowel neuroblastoomcellijnen als muismodellen induceerde IgA-antilichaamtherapie tumorceldood via neutrofielen.

Het laatste hoofdstuk van de scriptie verkent een combinatietherapie met middelen die de CD47-SIRPα-as blokkeren, om de effectiviteit van IgA-immunotherapie te verbeteren. Deze CD47-SIRPα-as remt de activatie van myeloïde cellen en wordt vaak gekaapt door neuroblastoom om zichzelf te beschermen tegen celdood. Het blokkeren van de CD47-SIRPα-as ondersteunt IgA-antilichaamtherapie door de tumorceldood door neutrofielen en macrofagen te verbeteren. Al met al beschrijft deze scriptie IgA-antilichaamtherapie tegen GD2 als een veelbelovend alternatief voor IgG antistoffen.