Promotie: Necrotizing pancreatitis: looking back at new frontiers

Acute pancreatitis is een complexe ziekte met een divers klinisch beloop dat notoir moeilijk te voorspellen is. Complicaties van acute pancreatitis zijn pancreasnecrose, infectie, orgaanfalen en overlijden. Geïnfecteerde necrose is de belangrijkste indicatie voor een invasieve interventie bij acute necrotiserende pancreatitis. Richtlijnen van het afgelopen decennium geven aan dat katheterdrainage van de peripancreatische vochtcollectie de eerste stap moet zijn in de behandeling van geïnfecteerde necrose. Hierbij wordt via een slangetje door de huid of via de maag het geïnfecteerde ontstekingsvocht weggevoerd en verwijderd uit het lichaam. Voor een succesvol herstel zijn bij de meeste patiënten één of meerdere aanvullende necrosectomieën nodig. Dit werd traditioneel gedaan door een zogeheten open necrosectomie. Hierbij werd door middel van een grote buikoperatie de geïnfecteerde necrose verwijderd. Gedreven door een lager complicatiecijfer is er een toenemende trend naar minimaal invasieve methoden voor de necrosectomie, te weten de percutane en endoscopische transluminale necrosectomie. Hierbij wordt via een kleine operatie in de flank of via een endoscopische procedure door de maag de necrosectomie verricht. Studies van de laatste 10 tot 15 jaar, inclusief de studies gepresenteerd in dit proefschrift, leveren substantieel bewijs dat deze overgang in behandelstrategie, dus van een primaire open necrosectomie naar een veel minder invasieve stapsgewijze benadering, resulteert in betere klinische uitkomsten. In hoofdstuk 2 geven we een inleidend overzicht van de huidige minimaal invasieve behandelopties voor necrotiserende pancreatitis.

Na katheterdrainage van geïnfecteerde necrotiserende pancreatitis herstelt 35-50% van de patiënten zonder verdere necrosectomie. Dit definiëren wij als een succesvolle katheterdrainage. In hoofdstuk 3 presenteren we een studie met 130 patiënten met geïnfecteerde necrotiserende pancreatitis die allen als eerste stap in de invasieve behandeling een katheterdrainage hebben ondergaan. We wilden een succesvolle katheterdrainage voorspellen aan de hand van vooraf gedefinieerde patiëntkenmerken en kenmerken van de ernst van de ziekte. Deze parameters werden gemeten kort voordat de katheterdrainage werd uitgevoerd. Met behulp van logistische regressieanalyses vonden we dat het mannelijk geslacht (odds ratio [OR] 0.27; 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI] 0.09-0.55), meervoudig orgaanfalen (OR 0.15; 95%-BI 0.04-0.62), het percentage pancreasnecrose (<30%/30-50%/>50%: OR 0.54; 95%-BI 0.30-0.96) en een heterogene peripancreatische vochtcollectie (OR 0.21; 95%-BI 0.06-0.67) waren geassocieerd met succes van katheterdrainage in onze patiënten. We hebben een prognostisch nomogram gemaakt dat deze factoren vertaald in een bepaald aantal punten. Middels dit model konden we de kans op succes van katheterdrainage voorspellen, welke voor ons patiëntencohort tussen de 2% en 91% lag. Deze succespredictie van katheterdrainage bij patiënten met necrotiserende pancreatitis is klinisch toepasbaar in beslissingen over of en wanneer in de dagelijkse praktijk moet worden overgegaan tot een necrosectomie. Het helpt ook bij het informeren en adviseren van de patiënten en hun familieleden over het ziekteverloop en kan daarnaast nog worden gebruikt als een hulpmiddel voor risicostratificatie in klinisch onderzoek.

Necrosectomie bij patiënten met necrotiserende pancreatitis kan op drie manieren worden uitgevoerd; door open necrosectomie, minimaal invasieve chirurgische necrosectomie of endoscopische transluminale necrosectomie. Studies waarin deze drie methoden rechtstreeks met elkaar vergeleken worden op het eindpunt overlijden, zijn tot dusver niet verricht. Necrotiserende pancreatitis waarvoor necrosectomie nodig is, is een relatief zeldzame entiteit, waar gelukkig de meerderheid van de patiënten niet aan overlijdt. Het zal daarom zeer uitdagend zijn een gerandomiseerde studie te realiseren waarbij voldoende patiënten geïncludeerd worden om het effect van de necrosectomie methode op het eindpunt overlijden aan te tonen. In hoofdstuk 4 presenteren we een internationaal samenwerkingsproject met behandelaars uit 8 verschillende landen. We konden individuele patiëntgegevens van 1980 patiënten met necrotiserende pancreatitis die een necrosectomie ondergingen samenvoegen in één database. We vergeleken daarin sterftecijfers van patiënten die een minimaal invasieve percutane (467 patiënten) en endoscopische necrosectomie (346 patiënten) ondergingen met sterftecijfers van patiënten die een open necrosectomie (1167 patiënten) ondergingen. Hoewel de selectiecriteria om deel te nemen streng waren en de datacollectie via vooraf opgestelde processen verliep, worden resultaten van dergelijk retrospectief onderzoek beïnvloed door zogeheten ‘confounders’. Confounders zijn resultaatverstorende factoren. Om hiervoor op een grondige manier te corrigeren hebben we middels een statistische koppelmethode genaamd ‘propensity score matching’ de patiënten uit respectievelijk de minimaal invasief chirurgische groep en endoscopische groep in de verhouding één op één gekoppeld aan de patiënten uit de open necrosectomie groep. Deze koppeling voldeed aan strenge eisen zodat, zoals normaliter te zien is in een gerandomiseerde studie, de uitgangswaarden zoals leeftijd, infectie en ernst van ziekte van de gekoppelde patiëntparen overeen kwamen. We hebben onze analyses op het eindpunt sterfte vervolgens verricht in 4 groepen gestratificeerd op hun voorspelde risico op overlijden. De reden voor de verdeling in deze 4 groepen is dat onze verwachting was dat het effect van een minimaal invasieve necrosectomie het grootst zou zijn in de meest zieke mensen. Onze analyses lieten zien dat minimaal invasieve chirurgische necrosectomie geassocieerd was met een lager risico op overlijden dan open necrosectomie in de zeer ernstig zieke patiënten (42 versus 59 sterfgevallen in 111 gekoppelde paren; risicoratio [RR] 0.70; 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI] 0.52 tot 0.95 P=0.02). Endoscopische necrosectomie was geassocieerd met een lager risico op overlijden dan open necrosectomie in de ernstig zieke patiënten (3 versus 12 sterfgevallen in 40 gekoppelde paren; RR 0.27; 95%-BI 0.08 tot 0.88; P=0.03) en in de groep zeer ernstig zieke patiënten (12 versus 28 sterfgevallen in 57 gekoppelde paren; RR 0.43; 95%-BI 0.24 tot 0.77; P=0.005). Onze resultaten benadrukken de gunstige effecten van een minimaal invasieve benadering van necrotiserende pancreatitis. Daarnaast vullen onze resultaten een hiaat in de literatuur welke naar alle waarschijnlijkheid nooit opgevuld zal worden door uitkomsten van een gerandomiseerde studie.

De alvleesklier heeft twee hoofdfuncties, namelijk de synthese en endocriene afgifte van insuline om de intracellulaire opname van glucose te reguleren, en de synthese en exocriene secretie van enzymen om de vertering van vet, eiwit en koolhydraten in de darm te vergemakkelijken. Acute en necrotiserende pancreatitis draagt bij aan het permanent verlies van vitaal pancreasweefsel en kan vervolgens leiden tot pancreasinsufficiëntie. Onvoldoende productie van exocriene pancreasenzymen veroorzaakt abdominale symptomen zoals krampen en een opgeblazen gevoel. Steatorroe (vettige ontlasting/diarree) en malabsorptie kunnen leiden tot gewichtsverlies en tekorten aan mineralen en vitamines. Om meer inzicht te krijgen in de prevalentie van deze complicatie van acute pancreatitis hebben we een systematische review en meta-analyse verricht naar exocriene pancreasinsufficiëntie na acute pancreatitis. Een dergelijke studie is niet eerder gepubliceerd. In hoofdstuk 5 bespreken we de resultaten van 1495 patiënten uit 32 studies met een gemiddelde follow-up van 36 maanden na acute pancreatitis. De prevalentie van exocriene pancreasinsufficiëntie was 27%. Uit een subgroepanalyse bleek dat de prevalentie verschilt tussen patiënten welke een directe test (42%) ondergingen en patiënten die een indirecte test (24%) ondergingen. De fecale elastase-1-test is de indirecte test die in de meeste onderzoeken werd gebruikt en uit analyses in de groep die deze test onderging bleek dat patiënten met alcoholische pancreatitis vaker exocriene pancreasinsufficiëntie (23%) ontwikkelden dan patiënten met een biliaire (10%) of andere (13%) etiologie. Ernstige (33%) en necrotiserende (32%) pancreatitis toonde een verhoogde prevalentie van exocriene pancreasinsufficiëntie in vergelijking met respectievelijk milde (19%) en niet-necrotiserende (19%) pancreatitis. Meta-analyses toonden ook aan dat exocriene pancreasinsufficiëntie in de loop van de tijd kan toenemen, maar de resultaten van verschillende testmethoden waren tegenstrijdig. De resultaten van deze studie geven aan dat exocriene pancreasinsufficiëntie kan optreden na acute pancreatitis, ook bij milde en niet-necrotiserende ziekte. Deze bevindingen rechtvaardigen een grondige follow-up van patiënten. Behandelaars moeten hierin naast de meer voor de hand liggende en gemakkelijk te meten complicatie van endocriene insufficiëntie, ook juiste en voldoende aandacht besteden aan de mogelijk subtiele tekenen van exocriene insufficiëntie.
Hoofdstuk 6 beschrijft de resultaten van de lange termijn vervolgstudie van de gerandomiseerde PANTER studie. Deze, door de Pancreatitis Werkgroep Nederland uitgevoerde studie, toonde in 88 patiënten met geïnfecteerde necrotiserende pancreatitis aan dat een chirurgische ‘step-up’ benadering het samengestelde eindpunt van overlijden of ernstige complicaties verminderde in vergelijking met primaire open necrosectomie. Ook werd 35% van de patiënten in de ‘step-up’ groep behandeld met alleen percutane katheterdrainage en kon necrosectomie vermeden worden. We hebben alle 73 patiënten die nog in leven waren na de indexopname opnieuw geëvalueerd, na gemiddeld 86 maanden (±11 maanden). We verzamelden gegevens over de initiële eindpunten welke gedurende de follow-up optraden en hebben exocriene pancreas insufficiëntie gemeten. Middels gevalideerde vragenlijsten maten we de kwaliteit van leven en Izbicki-pijnscores. We zagen dat vanaf de indexopname tot aan het eind van de vervolgstudie, 19 patiënten (44%) stierven of ernstige complicaties hadden in de ‘step-up’-groep vergeleken met 33 patiënten (73%) in de open-necrosectomie groep (P=0.005). Patiënten uit de step-up-groep hadden minder littekenbreuken (23% versus 53%; P=0.004), minder exocriene pancreasinsufficiëntie (29% versus 56%; P=0.03) en minder endocriene pancreasinsufficiëntie (40% versus 64%; P=0.05) gedurende de vervolgperiode. Er waren geen significante verschillen tussen de groepen in het percentage patiënten dat gedurende de vervolgperiode aanvullende drainageprocedures (11% versus 13%; P=0.99) of pancreaschirurgie (11% versus 5%; P=.43) nodig had. Er waren ook geen significante verschillen tussen de groepen in episodes van recidiverende acute pancreatitis, chronische pancreatitis, Izbicki-pijnscores of medische kosten. De gemeten kwaliteit van leven van twee patiëntgroepen nam toe tijdens de follow-up, zonder dat er een significant verschil was tussen de twee groepen. We concludeerden dat de chirurgische ‘step-up’ benadering voor necrotiserende pancreatitis beter is dan de primaire open necrosectomie ten aanzien van zowel korte als lange termijn klinische eindpunten. We zagen hierbij geen verhoogd risico op re-interventies in de ‘step-up’ groep, welke vooraf aan de studie door sommigen verwacht werden. Deze studie is de eerst beschikbare studie welke bevestigt dat in de behandeling van necrotiserende pancreatitis, ook op de lange termijn de omschakeling van een primaire open necrosectomie naar een minimaal invasieve strategie resulteert in betere klinische resultaten.

Tijdens de inclusieperiode van de PANTER studie werden patiënten met necrotiserende pancreatitis vanuit één van de 19 deelnemende Nederlandse universitaire of opleidingsziekenhuizen aangemeld bij de Pancreatitis Werkgroep Nederland. Patiënten die niet gerandomiseerd konden worden in de PANTER studie, werden geregistreerd in een ‘necrotiserende pancreatitis database’. Dit resulteerde in een cohort van patiënten met het volledige scala aan presentatie en beloop van het ziektebeeld necrotiserende pancreatitis: variërend van patiënten zonder orgaanfalen die conservatief werden behandeld tot patiënten met meervoudig orgaanfalen die chirurgische ingrepen nodig hadden. Parallel lopend aan onze lange termijn vervolgstudie uit hoofdstuk 6, hebben we een vergelijkbare lange termijn vervolg studie van dit cohort uitgevoerd. Patiënten werden prospectief en retrospectief gevolgd gedurende meer dan 10 jaar na de indexopname. De focus van deze studie ligt met name op die patiënten die conservatief zijn behandeld tijdens de indexopname. Vervolgonderzoek bij deze specifieke groep patiënten ontbreekt namelijk in de literatuur. In hoofdstuk 7 presenteren we onze resultaten van 373 patiënten en vergelijken we drie groepen op basis van hun behandeling tijdens de index opname; 1) patiënten waarbij de necrotiserende pancreatitis conservatief behandeld kon worden, 2) patiënten die drainage van necrotiserende pancreatitis ondergingen zonder necrosectomie en 3) patiënten die necrosectomie ondergingen. We zagen dat 97 patiënten (26%) gedurende de vervolgstudie werden opgenomen voor een of meer episoden van recidiverende pancreatitis. Er was bij 47 patiënten (13%) endoscopische of percutane drainage van peripancreatische vochtcollecties nodig. Bijna de helft (45%) van deze patiënten werd tijdens de eerste opname conservatief behandeld. Van alle patiënten onderging 6% pancreaschirurgie, ongeacht hun behandeling tijdens de eerste episode van necrotiserende pancreatitis. Patiënten die conservatief werden behandeld tijdens de indexopname hadden minder kans om geopereerd te worden voor complicaties en het herstel van een littekenbreuk. In totaal ontwikkelden 126 patiënten (34%) endocriene pancreasinsufficiëntie en 90 patiënten (38% van de 239 metingen) ontwikkelden exocriene pancreasinsufficiëntie. Beide aandoeningen kwamen minder vaak voor bij patiënten die conservatieve behandeling ondergingen (respectievelijk p<0.001 en p=0.016) tijdens hun indexopname. We hebben logistische regressieanalyses verricht naar associaties van ziekte- en behandelkenmerken gedurende de indexopname met lange termijn uitkomsten. We zagen dat uitgebreide pancreasnecrose tijdens de indexopname geassocieerd was met pancreasdrainage (OR 4.3 [95% BI 1.5-12.2]), pancreaschirurgie (OR 3.2 [95% BI 1.1-9.5] en het ontwikkelen van endocriene (OR 13.1 [95% BI 5.3-32.0] en exocriene (6.1 [95% BI 2.4-15.5] pancreasinsufficiëntie gedurende de lange termijn vervolgstudie. De kwaliteit van leven scores verschilden niet tussen de drie behandelgroepen. De resultaten van deze studie laten zien dat de ziektelast na een episode van necrotiserende pancreatitis substantieel is, ook voor patiënten welke initieel conservatief behandeld kunnen worden. Deze resultaten benadrukken het belang van een grondig vervolg van alle patiënten met necrotiserende pancreatitis. Als toekomstige klinische richtlijnen voor acute pancreatitis een stappenplan voor de controle na opname toevoegen, zou dit de implementatie ervan in de dagelijkse praktijk waarschijnlijk vergemakkelijken.