Promotie: Influenza A Virus Infection: Thriving on Receptor Diversity

Influenza A-virus (IAV) infectie van cellen vereist binding aan celoppervlakte receptoren die behoren tot een diverse groep suikers genaamd sialoglycanen (Sias). Volgens een langdurig paradigma gebruiken IAV's die vogels infecteren verschillende Sias (d.w.z. 2-3Sias) dan menselijke IAV's (die 2-6Sias gebruiken), hoewel beide typen voorkomen in beide gastheren. Aanpassing aan 2-6Sia bindingspecificiteit is cruciaal geweest voor de generatie van de 4 griep pandemieën die in een eeuw plaatsvonden.

We hebben nieuwe technieken ontwikkeld voor het ontleden van het op het celoppervlak weergegeven Sia-repertoire voor een meer gedetailleerde identificatie van de rol van individuele Sia-receptoren en hebben grotendeels het paradigma van de strikte tweedeling in "aviaire-type 2-3Sia" "menselijke-type 2-6Sia" receptoren genuanceerd. Strakke binding aan het celoppervlak door meerdere gelijktijdige virus-Sia-receptoren vereiste slechts enkele sterke interacties (bijv. van een menselijk IAV met 2-6Sia) wanneer dit werd bijgestaan door meerdere (heteromultivalente) zwakke interacties (bijv. met 2-3Sia). In overeenstemming hiermee evolueerde de bindingssterkte van 2-3Sias en 2-6Sias met menselijke H3N2-stammen slechts geleidelijk over 10 jaar na de pandemie van 1968 naar hoge "menselijke-type" receptor specificiteit die na 1995 weer werd omgekeerd. Genetisch ontleden van het op het oppervlak weergegeven Sia-repertoire van HEK293-cellen genereerde een op cellen gebaseerde glycaan-array voor het sturen van screening van de receptorvereisten voor infectie en gebruik van specifieke endocytische toegangswegen.

Onze resultaten tonen aan dat veel individuele Sias van het diverse repertoire dat op cellen wordt weergegeven, kunnen bijdragen aan IAV-infectie, waarschijnlijk door heteromultivalente interacties. Zo'n promiscuïteit in receptorvereisten zal de evolutionaire opties uitbreiden die beschikbaar zijn voor de aanpassing van IAV's aan een nieuwe gastheer.