14 december 2018 van 10:30 tot 11:30

Promotie: Inflammatory activation of stromal cells from joints of rheumatoid arthritis patients

Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ziekte die leidt tot gewrichtsschade en invaliditeit. RA is geassocieerd met defecten in de functie van het immuunsysteem maar ook cellen buiten het immuunsysteem hebben grote invloed op het ziekte proces. Specifiek cellen die zich bevinden in het gewricht, de fibroblast-like synoviocyten (FLS), spelen een rol in kraakbeen schade en chronische ontsteking van het gewricht. Kennis van factoren die FLS activatie reguleren is daarom cruciaal voor het begrijpen van RA en het verbeteren van de behandeling. Wij beschrijven twee van zulke factoren: eiwitten die epigenetische processen reguleren en endoplasmatische reticulum (ER) stress. Epigenetische processen moduleren gen expressie door het aanbrengen van markeringen op het DNA of eiwitten die de structuur daarvan beïnvloeden. We analyseerden de potentie tot het reguleren van FLS activatie door te interfereren met de activiteit van twee soorten epigenetische eiwitten, BET-eiwitten en histon-deacetylases (HDACs) en demonstreerden dat inhibitie hiervan, wat mogelijk is met recent ontwikkelde kandidaat-medicijnen, een sterk anti-ontstekingseffect heeft. Daarnaast bestudeerden we of specifieke HDAC3-inhibitie wenselijke effecten had en ontrafelden we verschillende aspecten van de moleculaire mechanismen die belangrijk zijn voor HDAC-inhibitoren. ER stress, veroorzaakt door aanwezigheid van verkeerd geassembleerde eiwitten in het ER, wordt geobserveerd in RA gewrichten. Wij ontdekten dat dit FLS predisponeert om veel ontsteking inducerende stoffen aan te maken en leidt tot epigenetische veranderingen die langdurig invloed kunnen hebben op het pathologische gedrag van RA FLS. Alles tezamen zijn onze resultaten nuttig om in acht te nemen tijdens het ontwikkelen van nieuwe medicijnen voor RA.

Begindatum en -tijd
14 december 2018 10:30
Einddatum en -tijd
14 december 2018 11:30
Promovendus
Paweł Kabała
Proefschrift
Inflammatory activation of rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes. The role of epigenetic regulatory proteins and endoplasmic reticulum stress
Promotor(es)
prof.dr. T.R.D.J. Radstake
Co-promotor(es)
dr. K.A. Reedquist
Entree
Gratis
Meer informatie
Volledig proefschrift