Promotie: In vitro and in silico optimization of oral taxane therapy

De taxanen, paclitaxel, docetaxel en cabazitaxel, zijn essentieel voor de behandeling van verscheidene solide tumoren. Orale formuleringen van deze geneesmiddelen zijn in ontwikkeling en zijn patiëntvriendelijker en kosteneffectiever dan de traditionele intraveneuze toedieningsroute. Dit proefschrift beschrijft verschillende onderzoeken die zijn uitgevoerd om de behandeling met orale taxanen te verbeteren.

In de eerste hoofdstukken geven we een overzicht van typen solide tumoren die enzymen bevatten die normaal gesproken en belangrijke rol spelen in de afbraak van de taxanen in lever en darmen. Daarbij laten we zien dat dit een mechanisme is waardoor borstkankercellen minder gevoelig worden voor docetaxel en dat dit ongedaan kan worden gemaakt door cellen gelijktijdig te behandelen met specifieke enzymremmende middelen, zoals ritonavir.

In het tweede hoofdstuk wordt beschreven hoe de ontwikkeling van orale taxanen ondersteund kan worden door wiskundige modellen die het gedrag en het effect van deze middelen in het lichaam beschrijven. Dankzij deze modellen hebben we kunnen uitsluiten dat bepaalde genetische variatie een oorzaak is voor grote verschillen in plasmaconcentraties tussen patiënten. Verder laten we zien hoe met deze modellen de effecten van formuleringen op plasmaconcentraties van paclitaxel onderzocht kunnen worden, en een veilige startdosering van oraal cabazitaxel voor fase I studies in mensen voorspeld kan worden op basis van data uit muizen.

In het derde hoofdstuk is onderzocht hoe toedieningsroute en -schema invloed hebben op de effectiviteit en de toxiciteit van de behandeling. We concluderen dat een wekelijks docetaxel-schema het risico op beenmergtoxiciteit vermindert ten opzichte van een driewekelijks schema. Daarnaast zorgt een orale docetaxel-formulering voor een optimalisatie van de blootstelling, wat de effectiviteit van de behandeling kan vergroten.

Samengenomen beantwoordt dit proefschrift relevante vraagstukken voor de ontwikkeling van orale taxanen, wat uiteindelijk leidt tot een geoptimaliseerde behandeling van patiënten met deze formuleringen.