Promotie: Glial Cells in Alzheimer’s Disease: Insights from Patient-Derived Models

Het menselijk brein is verantwoordelijk voor informatieverwerking en functioneert op verschillende niveaus, van beweging tot en met taal en creativiteit. Het bestaat uit neuronen en gliacellen, waaronder astrocyten en microglia. De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie en wordt gekenmerkt door eiwitophopingen (amyloid en Tau) in de hersenen en veranderingen in de gliacellen. De meeste patiënten lijden aan de laat beginnende vorm van de ziekte, waarvoor veroudering en de E4 variant van het APOE-gen de belangrijkste risicofactoren zijn.

Dit proefschrift onderzoekt het effect van APOE4 op astrocyten en microglia, waarbij gebruik wordt gemaakt van induced pluripotent stem cell (iPSC) modellen om de hersenen in het lab na te bootsen. Deze iPSCs zijn afkomstig van patiënten met de ziekte van Alzheimer en zijn daarom uitermate geschikt om ziekteprocessen te bestuderen. De iPSCs worden gedifferentieerd tot twee soorten modellen, namelijk (1) astrocyten in afzondering van andere cellen en (2) hersenorganoïden waarin astrocyten kunnen interacteren met andere hersencellen. We hebben gevonden dat APOE4-glia anders reageren dan gezonde APOE3-glia op twee inflammatoire stimuli, namelijk humaan serum en lipopolysacharide. Daarnaast zien we belangrijke verschillen tussen de reactie van de APOE4-cellen van patient A en patient B. Hiermee demonstreren we dat wetenschappelijk onderzoek met iPSC-modellen zowel algemene ziekteprocessen als patiënt specifieke ziekteprocessen kan onthullen.

De bevindingen in dit proefschrift bieden inzicht in verstoorde hersenprocessen door APOE4. Door het begrijpen van deze mechanismen kunnen toekomstige behandelingen gericht zijn op het herstellen van verstoorde functies en het aanpakken van de oorzaken van de ziekte.