Promotie: Fueling Hope: Uncovering Metabolic Vulnerabilities in Childhood Cancer

Samenvatting proefschrift

Kanker is de belangrijkste ziekte-gerelateerde doodsoorzaak bij kinderen en jong adolescenten. Hoewel de overlevingskansen de afgelopen decennia sterk zijn verbeterd, blijven sommige vormen van kinderkanker, waaronder maligne rhabdoïde tumoren (MRT) en TP53-gemuteerde acute lymfatische leukemie (ALL), zeer slechte klinische uitkomsten hebben. Daarom zijn nieuwe, minder toxische behandelstrategieën dringend nodig.

Dit proefschrift richt zich op het metabolisme van kanker: de manier waarop tumorcellen hun nutriëntgebruik herprogrammeren om te kunnen groeien en overleven. Met behulp van geavanceerde massaspectrometrie-gebaseerde technologieën die volgen hoe cellen nutriënten gebruiken, in combinatie met state-of-the-art modellen zoals patiënt-afgeleide organoïden, worden verborgen metabole kwetsbaarheden in agressieve pediatrische kankers blootgelegd.

Het onderzoek laat zien dat MRT-cellen sterk afhankelijk zijn van de aanmaak van nieuwe nucleotiden, de bouwstenen van DNA. Het blokkeren van deze de novo synthese met bestaande (methotrexaat) en experimentele geneesmiddelen (DHODH-remmers) onderdrukt tumorgroei sterk in laboratorium- en diermodellen. Bij TP53-gemuteerde ALL leidt de combinatie van DHODH-remming met geneesmiddelen die DNA-schadereparatie verstoren tot celdood van kankercellen, zonder dat een functioneel p53 nodig is. Dit onthult een onverwachte therapeutische mogelijkheid voor dit moeilijk te behandelen type kinderkanker.

Belangrijk is dat dit proefschrift ook aantoont dat de tumormicro-omgeving een sterke invloed heeft op het kankermetabolisme en de respons op geneesmiddelen. Het gebruik van meer fysiologisch realistische modellen laat zien hoe tumoren resistentie kunnen ontwikkelen tegen metabole therapieën en hoe deze resistentie mogelijk kan worden doorbroken.

Samenvattend toont dit werk aan dat het bestuderen van kankermetabolisme in realistische modellen nieuwe, aangrijpbare kwetsbaarheden in hoogrisico-kinderkankers kan blootleggen, en zo de weg opent naar effectievere en minder toxische behandelingen voor jonge patiënten.

De ceremonie begint met een lekenpraatje. De livestream start daarom een kwartier eerder.