Promotie: From repurposed drugs to pan-enterovirus and rhinovirus inhibitors

tot

Samenvatting proefschrift

Voortdurende ontdekking en ontwikkeling van nieuwe antivirale medicijnen en vaccins zijn van groot belang voor de wereldwijde gezondheid. Dit proces is vooral belangrijk voor virussen zonder huidige therapie of voor circulerende virussen die resistent zijn geworden tegen bestaande antivirale middelen. EV omvatten veel belangrijke menselijke pathogenen en zijn de veroorzaker van milde en ernstigere ziekten, waarvoor ziekenhuisopname nodig kan zijn, vooral bij kleine kinderen en immuungecompromitteerde personen. Momenteel zijn er geen antivirale middelen met een licentie om EV-infecties te behandelen. In de afgelopen tien jaar zijn er verschillende direct werkende remmers ontwikkeld. Een overzicht van deze remmers wordt gegeven in hoofdstuk 2. In dit proefschrift hebben we ons gericht op de identificatie van mogelijke nieuwe wegen voor de ontwikkeling van anti-EV-geneesmiddelen. In hoofdstuk 2 wordt een overzicht gegeven van direct werkende en op de gastheer gerichte remmers, inclusief hergebruikte geneesmiddelen. Een van deze hergebruikte geneesmiddelen is ITZ, dat werd geïdentificeerd als een krachtige remmer van enterovirusreplicatie door zich te richten op het lipide-shuttling-eiwit OSBP. In hoofdstuk 3 hebben we de belangrijke farmacofore eigenschappen onderzocht die verantwoordelijk zijn voor de antivirale activiteit om de verschillende farmacologische activiteiten te ontkoppelen om mogelijke bijwerkingen te verminderen. hoofdstuk 4 geeft nieuw inzicht in het werkingsmechanisme van een ander hergebruikt medicijn, de SSRI fluoxetine, dat zich richt op het enterovirus 2C-eiwit. We gebruikten een combinatie van virologische methoden, biochemie en computationele modellering om de stereochemie te onderzoeken. Deze onderzoeken resulteerden in de identificatie van een mogelijke bindingszak in 2C. In hoofdstuk 5 hebben we een SAR-studie uitgevoerd met fluoxetine om de farmacofore kenmerken vast te stellen die ten grondslag liggen aan de antivirale activiteit. In hoofdstuk 6 hebben we een SAR-studie uitgevoerd om de antivirale activiteit van de recent geïdentificeerde CV-B3-remmer N- (4-fluorbenzyl) -N- (4-methoxyfenyl) furan-2-carboxamide te onderzoeken, die een chemische ruggengraat bevat die lijkt op die van fluoxetine. Verder hebben we waardevol inzicht verschaft in een gemeenschappelijk mechanisme van resistentieontwikkeling in 2C tegen 2C-remmers. In hoofdstuk 7 worden de resultaten van dit proefschrift samengevat en hun implicaties besproken. Ontwikkeling van ras-werkende remmers van enterovirussen en rhinovirussen.

Begindatum en -tijd
Einddatum en -tijd
Locatie
Het Academiegebouw (Domplein 29) en digitaal (link)
Promovendus
L. Bauer
Proefschrift
From repurposed drugs to pan-enterovirus and rhinovirus inhibitors
Promotor(es)
prof. dr. F.J.M. Van Kuppeveld
Co-promotor(es)
dr. ir. J.R.P.M. Strating
Meer informatie
Full text via Utrecht University Repository