9 december 2019 van 14:30 tot 15:30

Promotie: Exploring the role of CXCL4 in modulating immune responses triggered by monocyte-derived dendritic cells: beyond what the eyes can see

Systemische sclerose (SSc) is een heterogene auto-immuunziekte gekenmerkt door vasculopathie, immuunceldisfunctie, antilichamenproductie en afwijkende afzetting van extracellulaire matrixcomponenten (ECM), zoals fibronectine. Veranderingen in frequentie en activering van bloedplaatjes en immuuncellen zijn betrokken bij afwijkende inflammatoire en fibrotische responsen geassocieerd met de pathologie van SSc. CXCL4 is een chemokine afgegeven door geactiveerde bloedplaatjes en immuuncellen. Onze groep en anderen hebben aangetoond dat CXCL4-niveaus in de bloedsomloop en in de huid van SSc-patiënten zijn toegenomen. In dit proefschrift hebben we onderzocht of de blootstelling van CXCL4 aan pro-inflammatoire en pro-fibrotische responsen versterkt wordt door van monocyten afgeleide dendritische cellen (moDC's). Daarnaast hebben we de onderliggende moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij de herprogrammering van het moDC-fenotype en de functie, door middel van CXCL4 blootstelling onderzocht. Onze resultaten impliceren dat CXCL4 primen de moDC's tot een semi-volwassen fenotype en morfologie die: 1. de afwijkende TLR3-gemedieerde responsen versterken; 2. de activering van autologe en antigeen-specifieke T-celresponsen bevorderen. We hebben onthuld dat CXCL4-gemedieerde immunogene responsen worden gereguleerd op transcriptioneel, post-transcriptioneel en epigenetisch niveau. Met behulp van ‘data gedreven gen-regulerende netwerkanalyses’ hebben we aangetoond dat CXCL4 pro-inflammatoire en pro-fibrotische responsen via belangrijke transcriptieregulators, zoals CIITA (Class II Major Histocompatibility Complex Transactivator) en IRF8 (Interferon Regulatory Factor 8) gemoduleerd worden. Bovendien hebben we onthuld dat afwijkende pro-inflammatoire cytokineproductie op TLR3-gemedieerde stimulatie gedeeltelijk afhankelijk is van verbeterde cytokine mRNA-stabiliteit die wordt gedicteerd door het inactiveren van tristetrapolin (TTP), een AU-rijk element bindend eiwit (ARE-BP). Al met al benadrukt dit proefschrift de rol van CXCL4 bij de herprogrammering van moDC-fenotype en functie en daarbij opent het nieuwe wegen voor therapeutische interventie.

Begindatum en -tijd
9 december 2019 14:30
Einddatum en -tijd
9 december 2019 15:30
Promovendus
Sandra Cardoso
Proefschrift
Exploring the role of CXCL4 in modulating immune responses triggered by monocyte-derived dendritic cells: beyond what the eyes can see
Promotor(es)
Prof. T.R.D.J. Radstake
Co-promotor(es)
dr. A. Panditdr. M.L. Boes
Entree
Gratis