Promotie: Ex vivo modification of natural killer cells: The Role of Lipid Nanoparticle-Mediated mRNA Delivery

Naturalkiller(NK)-cellen maken deel uit van het immuunsysteem en beschermen ons door kankercellen en viraal geïnfecteerde cellen op te sporen en te vernietigen. Echter zijn er verschillende uitdagingen verbonden aan NK-celtherapieën, zoals korte overlevingstijd van de cellen in het lichaam na celtransfusie, problemen om vaste tumoren effectief te behandelen en de tumoromgeving die hen verzwakt.

Om deze beperkingen aan te pakken, is de modificatie van NK-cellen om stabiele en belangrijke eiwitten te produceren of downreguleren voorgesteld als een strategie om cellen beter te laten overleven in het lichaam en daarnaast de vermenigvuldigingssnelheid en effectiviteit tegen tumorcellen te verbeteren. Eén manier om dit te doen is om specifieke instructies, in de vorm van boodschapper-RNA (mRNA), in NK-cellen af te leveren. Het toedienen van mRNA in NK-cellen is echter uitdagend, omdat de meest gebruikelijke toedieningsmethoden, zoals elektroporatie, beperkingen vertonen.

Dit proefschrift onderzoekt het gebruik van polymeer- en lipidegebaseerde nanodeeltjes als afgiftesystemen om mRNA efficiënt af te leveren in NK-cellen zonder toxiciteit te veroorzaken. Met behulp van een geoptimaliseerd afgiftesysteem op basis van lipide nanodeeltjes, werd in dit werk de afgifte van twee mRNA-moleculen tegelijk onderzocht om NK-cellen op meerdere manieren aan te vallen en werd onderzocht hoe de toevoeging van een celpenetrerende peptide in de nanodeeltjes de afgifte van mRNA en genexpressie in de NK-cellen kan verbeteren. Tot slot werd in dit proefschrift onderzocht of de overexpressie van een activerende receptor in NK-cellen hun vermogen om met bepaalde antilichamen te werken kan vergroten en leukemiecellen effectiever kan doden.