Promotie: Chemoenzymatic Synthesis of Heparan Sulfate Oligosaccharides having domain structures

Promotie van L. Sun

tot

Heparaansulfaat (HS) heeft een domeinstructuur waarin gesulfateerde domeinen (NS) worden afgewisseld door ongemodificeerde fragmenten (NA-domeinen). Er zijn gegevens waaruit blijkt dat de domeinorganisatie van HS de binding van eiwitten kan reguleren, maar een dergelijk model is moeilijk te onderzoeken.

Wij melden een chemoenzymatische methode die HS-oligosacchariden kan opleveren die bestaan uit twee of meer NS-domeinen gescheiden door NA-domeinen van verschillende lengte. Zij is gebaseerd op de chemische synthese van een HS-oligosaccharide dat enzymatisch werd uitgebreid met verschillende GlcA-GlcNAc eenheden en eindigde in GlcNAc met een azido gedeelte op C-6 positie. Oligosachariden met een azide- en alkyne-groep konden worden samengesteld door middel van kopergekatalyseerde alkyne-azide cycloadditie om verbindingen te verkrijgen met verschillende NS-domeinen, gescheiden door niet-gesulfoneerde gebieden. Concurrentiebindingsstudies toonden aan dat de lengte van een NA-domein de binding van de chemokines CCL5 en CXCL8 moduleert. Deze methodologie werd toegepast om goed gedefinieerde multimere heparinemimetica te bereiden, samengesteld uit maar liefst 27 monosacchariden.

De heparinemimetica werden onderzocht op hun vermogen om de binding van de spike van SARS-CoV-2 aan geïmmobiliseerde heparine of Vero E6-cellen te remmen. Het bleek dat een toename van het aantal herhalende eenheden resulteerde in een grote toename van het remmend vermogen en dat een tetravalente verbinding een vergelijkbare potentie had als heparine.

De gegevens bevestigen dat goed gedefinieerde heparinemimetica kunnen worden ontwikkeld om de aanhechting van SARS-CoV-2 aan de doelcel te remmen. Wij beschrijven een modulaire synthetische methode die HS oligosacchariden met N-acetyl- en N-sulfaatgroepen kan opleveren.

Begindatum en -tijd
Einddatum en -tijd
Locatie
Academiegebouw, Domplein 29
Promovendus
L. Sun
Proefschrift
Chemoenzymatic Synthesis of Heparan Sulfate Oligosaccharides having domain structures
Promotor(es)
prof. dr. G.J.P.H. Boons