Promotie: Characterizing early blood-induced joint damage towards new treatment modalities of hemophilic arthropathy

tot

Samenvatting

Spier- en gewrichtsbloedingen zijn kenmerkend voor de bloedingsziekte hemofilie en kunnen ondanks profylactische toediening van stollingsfactoren niet volledig voorkomen worden. Bloed in het gewricht veroorzaakt schade aan het synovium, kraakbeen en bot. Herhaaldelijke gewrichtsbloedingen leiden tot de invaliderende conditie hemofilie arthropathie. Tot op heden is er geen behandeling die direct op dit ziekteproces ingrijpt.

In dit proefschrift staat het vroege ziekteproces van bloedgeïnduceerde gewrichtsschade centraal. Allereerst gaat het daarbij om het tijdig identificeren van hemofiliepatiënten die risico lopen op ernstige gewrichtsschade op de langere termijn. Een combinatie van de biomarkers uCTX-II en sCS-846 maakt onderscheid tussen hemofiliepatiënten met snel en langzaam progressieve hemofilie arthropathie. Een prospectieve studie is nodig om de prognostische waarde vast te stellen.

Tevens levert dit proefschrift een bijdrage aan inzicht in de diermodellen om vroege pathologische veranderingen in het gewricht na blootstelling aan bloed te bestuderen. Het optimaliseren van deze modellen is van cruciaal belang met oog op dierenwelzijn en relevantie voor de klinische praktijk. 
De pathofysiologie geeft aanknopingspunten voor de behandeling van hemofilie arthropathie. IJzer speelt een centrale rol door het veroorzaken van zowel inflammatie als oxidatieve stress. We toonden aan dat behandeling met de ijzerchelator deferasirox op het moment van een bloeding geen gewrichtsschade in hemofiliemuizen voorkomt. Systemische ijzerchelatie lijkt daarmee geen haalbare therapeutische oplossing, maar in vitro onderzoek suggereert dat deferasirox mogelijk een beschermend effect heeft op het kraakbeen bij blootstelling aan bloed via remming van de NF-ĸB-signalering. In afwezigheid van bloed is deferasirox echter schadelijk voor kraakbeencellen, wat de toepassing in de klinische praktijk bemoeilijkt.

Concluderend heeft dit proefschrift ons begrip van vroege bloedgeïnduceerde gewrichtsschade vergroot door patiënten met een verhoogd risico te identificeren, preklinische modellen te optimaliseren en ijzerchelatie als behandeling te bestuderen, waarmee een basis is gelegd voor de ontwikkeling van nieuwe behandelstrategieën om hemofilie arthropathie te behandelen.

Begindatum en -tijd
Einddatum en -tijd
Locatie
Academiegebouw, Domplein 29 te Utrecht & online (link)
Promovendus
Drs. A.E. Pulles
Proefschrift
Characterizing early blood-induced joint damage towards new treatment modalities of hemophilic arthropathy
Promotor(es)
prof. dr. R.E.G. Schutgens
prof. dr. F.P.J.G. Lafeber
Co-promotor(es)
dr. S.C. Mastbergen
dr. L.F.D. van Vulpen