Promotie: Antibiotics Beyond Bactericidal Activity. Exploring Anti-Inflammatory Mechanisms of Peptide Antibiotics in the context of Gram-Negative Pathogens

Samenvatting proefschrift

Antimicrobiële peptiden (AMP's) zijn essentiële componenten van het aangeboren immuunsysteem. Ze werken niet alleen door pathogenen direct te doden, maar ook door de immuunrespons van de gastheer te moduleren. Tijdens een infectie kunnen endotoxinen zoals lipopolysaccharide (LPS), die door bacteriën worden vrijgegeven, een ongecontroleerde ontstekingsreactie veroorzaken, wat kan leiden tot sepsis. Dit proefschrift richt zich op de mechanismen waarmee natuurlijke of synthetische AMP's LPS binden en voorkomen dat het onnodige immuunreacties uitlokt—een essentieel aspect van hun functie bij het oplossen van infecties. Macrofagenmodellen werden gebruikt om het vermogen van AMP's te onderzoeken om celactivatie door LPS of bacteriën te remmen. LPS-neutraliserende AMP's kunnen een cruciale rol spelen bij infecties door bacteriedodende activiteit te bieden met minimale of geen immuunactivatie, waardoor bacteriën effectief "stil" worden gedood. AMP's bleken niet alleen het toxische LPS te binden, maar ook intrinsieke functies van macrofagen, zoals fagocytose, te beïnvloeden. Bacteriën kunnen variabele LPS-samenstellingen vertonen als onderdeel van hun overlevings- of antimicrobiële resistentiestrategieën. Er werd verondersteld dat deze structurele variabiliteit de LPS-binding en bijgevolg de bacteriedodende activiteit van AMP's zou kunnen beïnvloeden. De resultaten toonden aan dat hoewel LPS-binding de ontstekingsremmende functies van AMP's kan beïnvloeden, het niet noodzakelijk hun bacteriedodende activiteit verandert. Synthetische of semi-synthetische peptiden, geïnspireerd door bacteriële AMP's, worden nu ontwikkeld om antimicrobiële resistentie aan te pakken. Eén van deze synthetische peptidomimetische verbindingen, afgeleid van polymyxine en murepavadine, werd getest op zijn LPS-bindende en neutraliserende capaciteit. Opvallend genoeg behield dit derivaat zijn vermogen om LPS te neutraliseren. Bovendien werd een eerder onbekende eigenschap van polymyxine aangetoond: het vermogen om direct te interageren met Toll-like receptor 4 (TLR4) en LPS-herkenning te remmen.

Concluderend benadrukken deze bevindingen de diverse ontstekingsremmende mechanismen van AMP's en onderstrepen ze hun potentieel als multifunctionele verbindingen voor de behandeling van Gram-negatieve bacteriële infecties, in het bijzonder die geassocieerd met sepsis.