Promotie: A Hitchhiker’s Journey through Machine - Learning for Structural Biology of Antibodies

Eiwit-eiwitinteracties (protein–protein interactions) vormen de basis van talrijke biologische processen. Inzicht in hun driedimensionale structuren is essentieel voor het ontrafelen van cellulaire mechanismen en voor toepassingen zoals geneesmiddelontwikkeling en eiwitontwerp. Dit proefschrift onderzoekt de integratie van machine learning in de computationele structurele biologie, met een bijzondere focus op antilichaam-antigeeninteracties. Deze interacties zijn lastig te modelleren vanwege de grote variabiliteit van de antigeenbindende regio's van antilichamen en de beperkte evolutionaire informatie die beschikbaar is.

Het proefschrift begint met een overzicht van de recente ontwikkelingen op het gebied van AI-gedreven structurele biologie en bespreekt de belangrijkste uitdagingen bij het modelleren van antilichamen. Vervolgens wordt DeepRank-GNN-esm gepresenteerd, een graph neural network dat computationeel kostbare evolutionaire profielen vervangt door embeddings afkomstig van het ESM-2-eiwittaalmodel. Hierdoor wordt de beoordeling van dockingmodellen verbeterd en wordt de methode toepasbaar op systemen waarvoor weinig evolutionaire informatie beschikbaar is.

Om de voorspelling van de flexibele CDR-H3-lus te verbeteren, wordt een workflow geïntroduceerd die door AlphaFlow gegenereerde antilichaamensembles combineert met docking via HADDOCK3. Deze aanpak laat zien dat een grotere structurele diversiteit leidt tot een duidelijke verbetering van de dockingprestaties. Daarnaast onderzoekt dit proefschrift sequentiespecifieke fine-tuning van eiwittaalmodellen, waarmee de voorspelling van antilichaamstructuren, de effecten van mutaties en bindingsaffiniteiten aanzienlijk wordt verbeterd tegen een veel lagere computationele kost dan het trainen van volledig antilichaamspecifieke modellen.

Tot slot wordt DeepRank-Ab gepresenteerd, een geometrische deep-learningmethode die specifiek is ontwikkeld voor het beoordelen van antilichaam-antigeendockingmodellen. Getraind op meer dan 2,3 miljoen dockingmodellen presteert DeepRank-Ab consequent beter dan bestaande methoden, waaronder AlphaFold3 en HADDOCK, bij het identificeren van bijna-natieve complexen. Gezamenlijk laten de resultaten van dit proefschrift zien hoe machine learning de modellering van antilichaam-antigeeninteracties kan verbeteren en zo kan bijdragen aan het computationele ontwerp van therapeutische antilichamen.