tot

Promotie van E.J.B. Derissen MSc

Intracellular Quantification and Pharmacokinetics of Pyrimidine Analogues used in Oncology

Pyrimidine analoga vormen een belangrijke geneesmiddelgroep toegepast in de oncologie. Alvorens pyrimidine analoga hun effect kunnen uitoefenen, moeten ze worden opgenomen in de tumorcel. In de cel moeten ze verschillende omzettingstappen ondergaan om als nucleotiden beschikbaar te komen voor inbouw in het DNA of RNA.

Dit proefschrift beschrijft de ontwikkeling van twee bio-analytische bepalingsmethoden, op basis van de nieuwste analytische technieken, die het voor het eerst mogelijk maken om de farmacologisch actieve nucleotiden van azacitidine en 5-fluorouracil, twee geneesmiddelen uit deze groep, te kwantificeren in cellen. De nucleotiden concentraties zijn bepaald in witte bloedcellen. Deze representeren de intracellulaire activatie-machine en kunnen, anders dan solide-tumorcellen, gemakkelijk op verschillende momenten na geneesmiddeltoediening worden afgenomen.

De ontwikkelde analysemethoden zijn ingezet om de intracellulaire farmacokinetiek van de farmacologisch actieve nucleotiden te bestuderen bij patiënten die werden behandeld met respectievelijk capecitabine en gemcitabine. Wanneer patiënten werden behandeld met een identieke capecitabine- of gemcitabine-dosering, bleken de intracellulaire nucleotiden concentraties aanzienlijk te verschillen. Gedurende 14-daagse behandeling met capecitabine, blijkt 5-fluorouridine-trifosfaat, één van de nucleotiden verantwoordelijk voor het effect, op te hopen in witte bloedcellen. Gemcitabine wordt snel afgebroken naar 2',2'-difluorodeoxyuridine (dFdU). Dit proefschrift toont dat de dFdU-nucleotidenconcentraties in witte bloedcellen van patiënten behandeld met gemcitabine erg laag zijn. Dit suggereert dat dFdU slechts een beperkte rol heeft in het cytotoxisch effect van gemcitabine.

Door meer inzicht te krijgen in de intracellulaire nucleotiden concentraties bij patiënten die worden behandeld met pyrimidine analoga hopen we de behandeling met deze middelen in de toekomst te kunnen verbeteren.

Begindatum en -tijd
Einddatum en -tijd
Locatie
Academiegebouw Domplein
Promovendus
E.J.B. Derissen MSc
Proefschrift
Intracellular Quantification and Pharmacokinetics of Pyrimidine Analogues used in Oncology
Promotor(es)
prof. dr. J.H. Beijnen
Co-promotor(es)
dr. H. Rosing