Medicijnen testen met minidarmpjes

Ging  je  in  de  jaren  vijftig  nog  binnen  enkele  jaren  dood  aan  Cystic  Fibrosis,  tegenwoordig  bestaat  de  kans  dat  je  met  deze  ‘taaislijmziekte’  je  pensioen  haalt.  De  ‘minidarmpjestest’  van  het  UMC Utrecht  en  een  unieke  samenwerking  tussen  ziekenhuis  en  patiëntenorganisatie  helpen  de  behandeling  een  flinke  stap  verder.  Een  gesprek  met  Jeffrey  Beekman,  moleculair  bioloog  in  het  UMC  Utrecht,  en  Jacquelien  Noordhoek,  directeur  van  de  Nederlandse  Cystic  Fibrosis  Stichting  (NCFS).  “Zonder  deze  samenwerking  was  dit  nooit  zo  snel  gelukt.”

Er  zijn  in  Nederland  ruim  1.500  mensen  met  taaislijmziekte.  “De  meeste  mensen  denken  dat  Cystic  Fibrosis  een  longaandoening  is,  maar  dat  is  het  niet”,  zegt  Jacquelien Noordhoek,  die  dat  misverstand  graag  meteen  uit  de  weg  ruimt.  “Het  is  een  stofwisselingsziekte  op  celniveau.  Patiënten  hebben  vaak  last  van  luchtwegproblemen,  maar  taaislijmziekte  heeft  ook  effect  op  je  spijsverteringsorganen,  zoals  darmen,  lever  en  alvleesklier  –  dat  is  een  heel  gevoelig  orgaan.  In  een  later  stadium  heeft  CF  zelfs  invloed  op  je  hart,  omdat  dat  veel  meer  arbeid  moet  verrichten  tijdens  de  steeds  terugkerende  longinfectie.” 

Er zijn in Neder­land een half miljoen mensen drager van dit gen, dat weet bijna niemand. Dat is bijna één op de dertig mensen.

Half miljoen dragers in Nederland

Cystic Fibrosis is een aangeboren, erfelijke aandoening. Kinderen erven het ‘CFTR-gen’ van beide ouders. “Er zijn in Neder­land een half miljoen mensen drager van dit gen, dat weet bijna niemand”, zegt Noordhoek. “Dat is bijna één op de dertig mensen.”

Het moeilijke is dat er wel tweeduizend verschillende mutaties van het gen bekend zijn. “Die leiden niet allemaal tot dezelfde ziektelast”, aldus Jeffrey Beekman. “Zelfs twee mensen met dezelfde mutatie kunnen nog een heel ander verloop van de ziekte hebben. Ook de ernst kan erg variëren en de leeftijd waarop de ziekte zich openbaart.”

Bij de behandeling is het belangrijk om te weten welke mutatie iemand heeft. Het NCFS zette tien jaar geleden een database op waarin alle gegevens van CF-patiënten worden geregistreerd. “Wij zeggen altijd: ‘Ken je mutatie’ tegen patiënten”, zegt de NCFS-directeur. “Er zijn in Nederland zeven CF-behandelcentra die hun data bij ons aanleveren. Zo kunnen wij precies zien wie van de 1.532 patiënten in Nederland welke mutatie of combinatie heeft. Deze informatie is erg belangrijk bij de ontwikkeling en toelating van nieuwe medicijnen op de markt.”

Levensverwachting verdubbeld

Tot voor kort waren er geen geneesmiddelen om de aandoening aan te pakken. “We deden enkel aan symptoombestrij­ding”, vertelt Noordhoek. Daarmee is inmiddels wel enorme winst geboekt. “In de jaren vijftig was de gemiddelde levensverwachting van CF-patiëntjes vijf à zes jaar. Twintig jaar geleden was dat zo’n 23 jaar en nu zitten we al op ruim veertig jaar. Een verdubbeling van de levensverwachting, enkel door symp­toombestrijding. Dat stijgt nog steeds en ook de snelheid waarmee het gebeurt. De verwachting is dat kinderen die nu geboren worden zelfs hun pensioen gaan halen. Daar word ik ontzettend blij van.”

Maar de grootste winst zal worden geboekt met nieuwe medicijnen. De eerste zijn inmiddels op de markt en er zijn nieuwe op komst. “Het mooie van deze nieuwe medicijnen is dat ze zorgen dat het CFTR-eiwit weer functioneert. De medicijnen zijn alleen erg duur en de effectiviteit hangt erg af van het type CFTR-mutatie. Zelfs mensen met dezelfde mutatie reageren nog verschillend erop.”

“Met deze test kunnen wij vooraf bepalen of een nieuw medicijn wel of niet zal aan­slaan bij een patiënt.”

En hier komt een nieuwe ‘Utrechtse’ test om de hoek kijken. Sinds kort bestaat er een test die de werk­zaamheid van nieuwe medicijnen tegen Cystic Fibrosis (taaislijmziekte) snel en makkelijk kan voorspellen. De test is ont­wikkeld door onderzoekers van het UMC Utrecht en het Hubrecht Instituut, onder wie moleculair bioloog Jeffrey Beekman. “Met deze test kunnen wij vooraf bepalen of een nieuw medicijn wel of niet zal aan­slaan bij een patiënt.”

De test maakt ge­bruik van stamceltechnologie, ontwikkeld in het lab van geneticus Hans Clevers. “We halen eerst wat weefsel weg uit de darmwand van een CF-patiënt. Deze cellen kunnen we via stamceltechnologie oneindig vermeerderen. Zo maken we een model met ‘minidarmpjes’. Daarin wekken we vervolgens “diarree” op door een chemisch stofje (forskoline) toe te dienen, dat hetzelfde effect heeft als cholera. De minidarmpjes zijn een soort kleine ballonnetjes, die opzwellen als je dat stofje toedient. Bij mensen met CF is dat zwelproces volledig afwezig. Dit is ook afhankelijk van de ernst van de mutatie van het CFTR-eiwit. CF-minidarmpjes kunnen pas zwellen wanneer medicijnen het CFTR-eiwit repareren.” “Met deze test kunnen we CF en de effecten van medicijnen dus individueel meetbaar maken en dat is nieuw. Onze test is snel en op grote schaal uitvoerbaar, en daar­door kosteneffectief.” Bovendien is de test ook bruikbaar in andere weefsels en voor andere toepassingen, waardoor we tevens de meer gebruikelijke experi­menten in muizen en konijnen kunnen verminderen of zelfs overbodig maken.”

Als je met onderzoek dingen wilt bereiken, moet je zorgen dat onderzoekers met clinici en patiënten samenwerken, zodat de hele keten wordt gestroomlijnd.

Zorgketen stroomlijnen

Beekman: “Als je met onderzoek dingen wilt bereiken, moet je zorgen dat onderzoekers met clinici en patiënten samenwerken, zodat de hele keten wordt gestroomlijnd. Wat kunnen we als onder­zoekers bieden en wat hebben patiënten nodig? Die vertaalslag is ontzettend belangrijk. Wij kunnen wel mooie oplos­singen bedenken in het lab, maar die moeten uiteindelijk wel terechtkomen bij de patiënt. Pas als het één geïntegreerde club is, kun je meters maken. Zo hebben we in vier jaar tijd een vertaalslag gemaakt naar de patiënt: van de eerste observatie dat minidarmpjes zwellen naar de eerste succesvolle behandeling.”

Uniek is dat deze minidarmpjes ook in een biobank worden opgeslagen, zodat toekomstige medicijnen getest kunnen worden zonder opnieuw naar de patiënt te hoeven gaan. Deze biobank, die door stichting Hubrecht Organoid Technology (HUB) wordt opgezet, werkt inmiddels samen met de meeste industrieën die nieuwe CFTR-gerichte geneesmiddelen maken. Zo kunnen we kandidaat-medicijnen op effectiviteit selecteren en tegelijkertijd aangeven wie er in klinische studies baat bij kunnen hebben. Zo wordt het ontwikkel-en zorgtraject nog verder gestroomlijnd met als doel de patiëntbelasting en kosten te drukken, en versneld nieuwe medicijnen beschik­baar te krijgen.

Op 11 januari 2017 ondertekenden het UMC Utrecht en de NCFS een overeenkomst voor samenwerking in (inter)nationaal onderzoek. De ambitie is om de komende vijf jaar een geïndividualiseerde behande­ling voor alle mensen met Cystic Fibrosis in Nederland te realiseren. Als dat lukt, zal CF in de toekomst voor patiënten geen dodelijke ziekte meer zijn. “Zo’n nauwe samenwerking tussen een ziekenhuis en een patiëntenorganisatie is in Nederland uniek, ook wereldwijd”, concludeert Noordhoek. “Bij de Cystic Fibrosis Foundation in Washington zeiden ze onlangs: ‘You guys are far ahead of us.’ Daar zijn we ontzettend trots op.”

Dit is een ingekorte versie van het verhaal dat in 2017 in het alumniblad Illuster stond.