6 januari 2020

Niels Geijsen en Frank van Seenbeek over de toekomst van genetische modificatie

‘Gentechnologieën gaan revolutionaire veranderingen brengen in de kliniek’

Ze gebruiken dezelfde nieuwe techniek om genen aan te passen: CRISPR Cas.  Maar de een ‘sloopt’ genen om te kijken hoe ze werken, terwijl de ander genen repareert om te zorgen dát ze weer werken. Een gesprek met stamcelonderzoeker  Niels Geijsen en geneticus Frank van Steenbeek over de veelbelovende toekomst van het knippen en plakken met genen.

We treffen elkaar op het Hubrecht Instituut, het bolwerk van de stamcelonderzoekers. Niels Geijsen is net terug uit Boston en heeft met moeite tijd gevonden voor een interview, maar beantwoordt ondertussen toch een paar mails. “Nee, ik kan niet multitasken”, bekend hij betrapt en rolt zijn bureaustoel terug naar de gesprekstafel. Beide onderzoekers werken met een nieuwe technologie om te knippen en plakken met genen, beter bekend als CRISPR Cas. Geijsen gebruikt de techniek vooral voor onderzoek naar menselijke aandoeningen, zoals de dodelijke spierziekte Duchenne. Van Steenbeek houdt zich bezig met genetische aandoeningen bij honden en katten.

Moleculaire schaar

“CRISPR Cas is een soort moleculaire schaar, waarmee je op een hele precieze plek kunt knippen in het genoom”, vertelt Geijsen. “Zo kun je soms genen kapot knippen, bijvoorbeeld als een genetische ziekte wordt veroorzaakt door een gen dat iets doet in de cel wat hij niet hoort te doen. Met deze technologie kun je dat gen uitzetten. Maar je kunt er soms ook mutaties in genen mee wegknippen. Dan houd je een iets kleiner gen over dat weer werkt. De genetische spierziekte van Duchenne, spierdystrofie, wordt bijvoorbeeld veroorzaakt door een bepaalde mutatie. Als je die wegknipt, kan de cel met het overblijvende RNA weer een functioneel eiwit maken.”

Onnatuurlijk eiwit

Knippen in het genoom van een cel kan ook mutaties veroorzaken die bijvoorbeeld leiden tot kanker. Dat zijn ongewenste effecten. “CRISPR Cas is een onnatuurlijk, bacterieel eiwit dat we in een spier spuiten. Maar hoe reageert die spier daarop? En het immuunsysteem van de patiënt? Dat moet je vooraf goed onderzoeken om zeker te weten dat CRISPR Cas geen acute reacties veroorzaakt, waardoor een patiënt in shock zou kunnen raken”, zegt de stamcelonderzoeker. Vervolgens is het de vraag hoe je CRISPR Cas weer kwijtraakt. Wordt het eiwit door de lever of nieren uitgescheiden en geeft dat dan geen schade aan het orgaan? “We moeten kunnen aantonen dat de therapie veilig is en dat de voordelen opwegen tegen de nadelen. Daarmee gaan we nu beginnen. En dan duurt het zeker vier tot vijf jaar, voordat we de eerste kleine trial kunnen doen met patiënten. Maar ik ben ervan overtuigd dat deze methode kansen biedt en mogelijke oplossingen. Daarvoor is de techniek nu voldoende ontwikkeld.”

‘De veterinaire wereld loopt altijd één of twee stappen achter de humane geneeskunde aan. Dat zou andersom kunnen zijn’

Wat is de link tussen jullie onderzoek?

“Wij gebruiken allebei dezelfde gen editing techniek”, zegt Geijsen. “Maar Frank gebruikt CRISPR Cas om ziekten te onderzoeken en oorzaken te vinden, wij onderzoeken hoe we CRISPR Cas in dieren, en uiteindelijk mensen, kunnen gebruiken om mutaties te repareren. We kijken naar aandoeningen waarbij de genetische oorzaak al bekend is, maar het onderzoek van Frank is fundamenteler.”“Jij maakt cellen beter en ik maak cellen kapot”, vat Van Steenbeek samen. Grinnikt: “Ik sloop, jij repareert.”

De aanpassingen met CRISPR Cas zijn nog geen echte reparaties. Geijsen: “Je maakt het gen niet weer als nieuw, maar knipt op een zodanige manier dat het gen weer kan worden afgelezen en een functionerend eiwit oplevert. Dat is uiteindelijk het belangrijkst. We ontwikkelen ook technologieën die genen echt kunnen repareren, maar dat is heel lastig. Er zitten namelijk ook biologische grenzen aan wat je kunt doen. Cellen die zich niet kunnen delen, zoals spiercellen, zijn ook niet goed in staat om hun DNA te repareren. Het is best lastig om daar zo’n reparatietruc toe te passen.”

Niels Gijesen en Frank van Steenbeek staan samen in een laboratorium
Niels Gijesen en Frank van Steenbeek

Bacteriën zijn een goudmijn

Gentechnologieën zijn systemen uit bacteriën, volgens Geijsen echt “een goudmijn”. “We hebben nog maar een tipje van de sluier gezien van wat mogelijk is met bacteriën. Er zijn talloze alternatieve CRISPR-systemen, waarmee we nieuwe toepassingen kunnen vinden. Daarmee zijn we nog lang niet klaar. Zo hopen we andere moleculaire tools in bacteriën te ontdekken, die we kunnen gebruiken voor andere processen dan knippen of plakken met genen. Ik zie bacteriën als prachtige gereedschapskist met nog veel meer mogelijkheden dan we nu hebben.”

Ziektebeelden in kaart brengen

Moleculair geneticus Van Steenbeek houdt zich vooral bezig met hart- en vaatziekten bij honden en katten. “Ik probeer de genetische achtergrond van ziektebeelden in kaart te brengen. Met de huidige technieken vinden we makkelijk allerlei genetische variaties, want we kijken naar het volledige genoom. Maar de vraag is wat al die verschillen tussen zieke en gezonde honden of binnen individuele honden betekenen. Het is verleidelijk om enkel te kijken naar genen die we al begrijpen, maar het is goed om een stap verder te gaan en onbekende genen te onderzoeken. Dat is waar ik CRISPR Cas nu voor gebruik. Ik werk met cellen uit gezonde honden en pas deze technieken toe om te zien of de genen waarin we mutaties vinden, ook daadwerkelijk een rol spelen in het functioneren van die cellen. Deze techniek pas ik toe binnen weefselkweken.”

Hij ziet nog wel een toepassing van CRISPR Cas binnen de diergeneeskunde: genetische aandoeningen die voorkomen binnen bepaalde rashonden en waarbij alle honden van het ras aangedaan zijn. ”Die krijg je er alleen uit als je deze honden gaat kruisen met andere rassen, maar dan verlies je het ras en daar zijn mensen vaak nogal gek op. Een mooi voorbeeld is de Cavalier King Charles-spaniel, de hond die Pim Fortuin had. Honderd procent van die honden krijgt een hartprobleem met een genetische oorzaak. Dan zou je CRISPR Cas kunnen toepassen in een fokpopulatie, zodat je het probleem oplost zonder het ras te veranderen. Dat wordt nog niet gedaan.”

‘Veel mensen denken dat we straks allemaal met een extra oor op onze rug lopen’

Hoe zien jullie de toekomst van genetische modificatie, waar staan we over vijftien jaar?

“Genetische modificatie is een beladen term, veel mensen vinden dat eng”, merkt Van Steenbeek. “Die denken dat we straks allemaal met een extra oor op onze rug lopen, er hangt een maatschappelijke discussie omheen. Maar ik denk dat Niels duidelijk laat zien wat de mogelijkheden kunnen zijn. Wat je wel steeds ziet, is dat de veterinaire wereld altijd één of twee stappen achter de humane geneeskunde aanloopt.” Dat is jammer, vindt ook Geijsen, want het zou andersom kunnen zijn. “Deze technologieën gaan over tien tot vijftien jaar echt revolutionaire veranderingen brengen in de kliniek. Denk aan immuuntherapie tegen kanker, of genetische aandoeningen waartegen we nu niets kunnen doen. Die worden mogelijk behandelbaar. Immuuntherapie is veelbelovend, daar is vorig jaar de Nobelprijs voor uitgereikt. Gen editing en gentherapie spelen daarin een grote rol.”

Krijgen we straks designer baby’s op bestelling?

“Dat is om een aantal redenen geen optie”, zegt Geijsen. “Ten eerste kunnen we met CRISPR Cas maar één gen tegelijkertijd aanpakken. Je moet dus ook weten welk gen dat is. Bij designer baby’s hebben mensen het vaak over eigenschappen als intelligentie, maar we weten nog niet eens welke genen daarbij zijn betrokken. We weten wel absoluut zeker dat dit nooit maar één gen betreft. Er is niet zoiets als een ‘intelligentie-gen’, het is een combinatie van factoren. Dat kunnen we nooit modifi ceren met CRISPR Cas.” Ook bij genetische aandoeningen die door één gen worden veroorzaakt, ziet Geijsen geen toepassingen voor CRISPR Cas. “Voor veel monogenetische aandoeningen hebben we al een gangbare behandeling, namelijk IVF en embryoselectie. Daarbij plaats je de embryo’s terug die niet zijn aangedaan. Daarvan kennen we de risico’s. Waarom zou je dan een technologie toepassen waarvan je de risico’s niet kent en waarvoor je nog meer handelingen moet verrichten bij het embryo? Dat vergroot altijd risico’s. Ik kan me eigenlijk geen situatie voorstellen waarbij gen editing technologieën werkelijk nuttig zijn en iets toevoegen aan bestaande therapieën.”

Waar ligt de grens als het gaat over genetische toepassingen?

Geijsen: “Dat is moeilijk te zeggen. Voor mij moet genmodifi catie ethisch en moreel kloppen en nuttig zijn voor de patiënt of maatschappij. Mijn doel en hoop is dat we technologieën die we nu  hebben ontwikkeld in de kliniek kunnen krijgen. Als dat gaat lukken, heb ik mijn steentje bijgedragen.”

Dit is een artikel uit de Vetscience Nr. 6, december 2019