Blaasjes met belangrijke boodschappen
Marca Wauben en Leon Terstappen over de rol van celblaasjes bij kanker
Zij is bioloog, hij arts en biofysicus. Samen onderzoeken ze celblaasjes, vooral hun rol bij kanker. Sinds twintig jaar ‘booming business’, met Utrecht als een van de voorlopers wereldwijd. Een gesprek met Marca Wauben, immunoloog en hoogleraar Celbiologie aan de Universiteit Utrecht, en Leon Terstappen, hoogleraar Medische celbiofysica aan de Universiteit Twente. Wauben: ‘We snappen eigenlijk nog steeds niet hoe cellen onderling communiceren. Pas als we dat weten, begrijpen we hoe biologische systemen werken.’
Marca Wauben en Leon Terstappen werken al ruim vijf jaar samen in het onderzoek naar celblaasjes in kanker. Ze kennen elkaar goed, komen beiden uit Limburg en delen hun passie voor ‘extracellular vesicles’. Wat doen deze biologisch belangrijke blaasjes in de communicatie tussen cellen? Welke zijn er allemaal en wat is hun functie? Wauben kijkt voornamelijk naar hun rol in de aansturing van het afweersysteem, Terstappen houdt zich bezig met blaasjes die worden uitgescheiden door kankercellen. Hoe meer je daarvan aantreft in het bloed van een kankerpatiënt, hoe slechter de prognose, ontdekte de biofysicus jaren geleden. Maar daarover later meer.
Wat zijn celblaasjes precies?
‘Extracellular vesicles zijn minuscule blaasjes die worden uitgescheiden door cellen’, legt Wauben uit. ‘Extracellulair betekent buiten de cel. Celblaasjes reguleren dus niet alleen transportmechanismen in de cel, zij brengen ook boodschappen over tussen cellen. Ze zorgen dat biochemische processen goed verlopen. Dat transportsysteem in de cel is in de biologie al lang beschreven, er is ook een Nobelprijs voor toegekend.’
Ik ben de apostel van de extracellulaire vesicles
Zijn het een soort ballonnetjes die iets van A naar B brengen?
‘Ja, het zijn eigenlijk bolletjes met een vetlaagje eromheen. Daarin zitten eiwitten, genetisch materiaal en suikers; alle bouwstenen die een cel nodig heeft voor biochemische processen. Deze bouwstenen worden door blaasjes van A naar B getransporteerd in de cel, maar ook daarbuiten.’ In haar colleges vergelijkt Wauben het vaak met de auto-industrie. ‘Als je een auto wilt maken, worden onderdelen vaak in een aparte fabriek gemaakt die gespecialiseerd is in dat onderdeel. Zo’n halffabricaat gaat daarna naar de volgende fabriek en uiteindelijk komt alles bij elkaar. Celblaasjes spelen een rol om halffabricaten van het ene fabriekje in de cel – een organel – naar het andere fabriekje te brengen. Ze verpakken de producten goed om ze te beschermen, plakken er een adrescode en afzender op en sturen het blaasje naar de volgende fabriek. Het is een heel efficiënt transportmechanisme om spullen in goede staat op de juiste plek te krijgen.’
Biologisch actief
Deze blaasjes zijn vooral bekend van transport in de cel, maar onderzoekers weten al sinds de jaren zestig dat blaasjes ook door cellen kunnen worden uitgescheiden in het omliggende milieu. Dan worden ze extracellulair. Wauben: ‘Er is lang gedacht dat dit alleen in kweekbakjes gebeurde, of dat het alleen afvalvaatjes waren van de cel. Het duurde heel lang voor de biologische activiteit van de blaasjes in de schijnwerpers kwam te staan. Dat is nieuw aan dit onderzoek.’ ‘Er zijn inderdaad ook blaasjes die het afval netjes opruimen, net als vuilniszakken’, vult Terstappen aan. ‘Het probleem is dat we op dit moment niet kunnen zien wie wie is. Welke blaasjes zijn er allemaal en wat is hun functie? Dat willen we nu gaan uitzoeken.’ Er zijn ook weer cellen die de vuilniszakken opruimen. ‘Als je vuilniszakken buiten zet zonder dat ze worden opgeruimd, heb je geen duurzaam systeem’, zegt Wauben. ‘En in de biologie zijn systemen altijd zo ingericht dat zij streven naar evenwicht. Dat noemen we homeostase, het in balans houden van het interne milieu van een organisme.’
Als je een systeem in balans kunt houden, kun je kanker een chronische ziekte maken
Er zijn dus eigenlijk twee categorieën: transporteurs en vuilniszakken?
‘Nee, véél meer’, antwoorden zij tegelijk. ’En we weten nog láng niet hoeveel. Dat zie je nu ook bij COVID-19’, zegt Terstappen. ‘Daar gaan mensen dood doordat het immuunsysteem op tilt slaat en zichzelf niet meer kan reguleren. Daarbij spelen deze blaasjes waarschijnlijk ook een belangrijke rol. Er zijn dus celblaasjes die het systeem uit balans brengen, maar ook die zorgen dat het weer in evenwicht komt.’
Ze hebben een cruciale functie voor cel en organisme?
‘Ja, voor mens en dier’, zegt Wauben. ‘Maar ook planten en bacteriën scheiden deze blaasjes uit. Alle levende organismen maken gebruik van communicatie via extracellulaire vesicles. Een nieuwe dimensie in de celbiologie, zeg ik altijd. Dat inzicht ontbreekt in veel leerboeken, maar het is een nieuw veld dat kennis oplevert over hoe biologische systemen met elkaar communiceren. Het is inmiddels ‘booming business’ wereldwijd.’ Terstappen: ‘Hormonen zijn relatief eenvoudig en hoef je niet in blaasjes te verpakken om ze te laten overleven.
Maar RNA, zoals micro-RNA, gaat gelijk kapot in het bloed. Om sommige medicijnen moet je ook een dikke coating doen, anders maakt je maag ze kapot. Niet alle deeltjes kun je zomaar transporteren. Het probleem is dat we niet weten welke boodschappen in welke blaasjes zitten. Er is zo’n grote verscheidenheid dat we echt niet weten wie wat doet.’
Hoe heb je ontdekt dat sommige blaasjes boodschappen overbrengen van kankercellen?
‘Ik kom vanuit het kankerveld en was bezig om tumorcellen op te sporen in bloed’, vertelt de oncoloog. ‘Ik observeerde allemaal kleine blaasjes en toen ik beter ging kijken, ontdekte ik dat deze vesicles heel sterk samenhangen met de uitkomst voor de patiënt. Als er veel blaasjes in het bloed zaten, ging iemand heel snel dood; hoe meer, hoe agressiever de tumor. Het aantal blaasjes is dus een graadmeter voor de ernst van de ziekte.’
‘In bloed zitten normaal gesproken alleen bloedcellen, geen epitheel- of kankercellen’, gaat Terstappen verder. ‘Maar onze markers toonden blaasjes aan die van een kankercel moesten komen, dat kon ik zien aan hun membraaneiwitten. Ze waren alleen te klein om te meten. We zijn toen onderzoek gestart om technieken te ontwikkelen om de blaasjes beter te kunnen bestuderen en te begrijpen hoe ze eruitzien. Nu willen we kijken hoe ze precies gevormd worden, naar welke cellen ze worden getransporteerd en welke functie ze hebben in kanker.’
Verschillende kleuren knikkers
‘Je moet het eigenlijk zo zien’, vult Wauben aan. ‘In het bloed heb je een zak met verschillende kleuren knikkers. Die knikkers zijn de verschillende typen blaasjes en die komen allemaal van verschillende cellen. Op de blaasjes zitten markers waarmee je zou kunnen herleiden van welke cel ze komen, een afkomststicker. Leon heeft een aantal karakteristieke moleculen geïdentificeerd op tumoren die ook op sommige blaasjes in het bloed zitten. Van de miljoenen blaasjes in het bloed zijn er dus een aantal afkomstig van de tumor. Als de techniek goed genoeg is, kunnen we die individueel gaan bekijken.’
Wetenschappers komen van over de hele wereld bij ons om blaasjes te sorteren en onderscheiden
Welke techniek heb je daarvoor nodig?
‘We hebben bij Diergeneeskunde een heel goed systeem om individuele blaasjes te meten: hoge resolutie flow cytometrie’, zegt Wauben. ‘Wetenschappers komen van over de hele wereld bij ons om blaasjes te sorteren en onderscheiden. Wij zijn een van de weinige labs ter wereld met deze expertise, kan ik wel zeggen. Maar we zijn continu bezig om ons systeem te verbeteren. We worden ons steeds meer bewust dat er nog kleinere blaasjes zijn die we niet goed kunnen identificeren. We moeten steeds schaven aan bestaande technieken en nieuwe technieken ontwikkelen om de verdeling en samenstelling van die deeltjes goed in kaart te brengen. Ze bevatten hele complexe boodschappen, de natuur is zo ingenieus dat zij niet communiceert met één molecuul. Er zijn oneindig veel variabelen. Dat maakt het veld ongelooflijk complex.’
Wat is jullie droom?
Terstappen: ‘Ik hoop kanker te voorkomen, in ieder geval de uitzaaiing ervan. Daar wil ik aan werken. Als je uitzaaiing voorkomt, ga je niet meer dood aan kanker. Mensen met aids zijn ook niet genezen, maar leven nog wel. Dat is het belangrijkst. Dan wordt kanker een chronische ziekte.’ Wauben: ‘Mijn grote droom is dat ik begrijp hoe extracellulaire vesicles het biologische systeem besturen. Als bioloog wil ik weten hoe homeostase in een systeem werkt. Als je een systeem in balans kunt houden, kun je kanker een chronische ziekte maken. Maar ook omgaan met infectiedruk zoals een COVID-pandemie, of met problemen in je omgeving door vervuiling. Bij al deze dingen moet je weten hoe het systeem zichzelf in balans houdt. Daarin inzicht krijgen, is mijn drijfveer. Ik ben de apostel van de extracellulaire vesicles.’